梅毒是有梅毒螺旋體引起的一種慢性傳染病，可造成多器官損害。梅毒螺旋體可以通過胎盤感染胎兒，對孕婦和胎兒、嬰兒均有嚴重危害。當前許多臨床醫(yī)生對妊娠合并梅毒的診斷和 處理認識不足，某些概念不清，存在對妊娠合并梅毒患者及其新生兒過度診斷和過度治療的問題。中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會感染性疾病協(xié)作組在2012年發(fā)表了"妊娠合并梅毒的診斷和處理專家 共識"（以下簡稱共識），提出對妊娠合并梅毒按國際規(guī)范治療。2014年以來，我國以及歐美的專業(yè)學會均發(fā)表了相關指南。現(xiàn)介紹妊娠合并梅毒診斷和處理的研究進展。
一、發(fā)病率和母胎危害國內(nèi)Domestic妊娠合并梅毒發(fā)病率為2‰~5‰，占女性梅毒的9.2％、全部梅毒的5.1％。對279 334例孕婦進行篩查發(fā)現(xiàn)，838例（3.0‰）合并梅毒；患梅毒產(chǎn)婦 所分娩的嬰兒中，8.2％（34/417）診斷為先天性梅毒，24.7％（103/417）存在不良妊娠結(jié)局。
與非先天性梅毒和不存在不良妊娠結(jié)局者相比，發(fā)生先天性梅毒和存在不良妊娠結(jié)局者非螺旋體抗體滴度高、梅毒期別早、首次治療開始至分娩間隔短、治療時孕齡大、患者配偶應用 可卡因和感染梅毒與發(fā)生先天性梅毒及不良妊娠結(jié)局呈正相關；而有產(chǎn)前檢查和完成抗梅毒治療與發(fā)生先天性梅毒及不良妊娠結(jié)局呈負相關。患者年齡大、應用可卡因、異位妊娠史、非螺旋 體抗體滴度高、首次治療開始至分娩間隔短、治療時孕齡大和患者配偶感染梅毒與不良妊娠結(jié)局呈正相關；既往梅毒史、有產(chǎn)前檢查和完成抗梅毒治療與不良妊娠結(jié)局呈負相關。
對廣州農(nóng)村27 150例孕婦進行篩查發(fā)現(xiàn)，106例（3.9‰）合并梅毒，其中78例（73.6％）接受了抗梅毒治療，多因素分析顯示，高齡和有不良產(chǎn)史的孕婦梅毒感染率較高[7]。對54篇 中英文文獻、包括11 398例妊娠合并梅毒患者和43 342例非梅毒孕婦進行meta分析發(fā)現(xiàn)，未治療的梅毒孕婦中，估計發(fā)生不良妊娠結(jié)局的比例高達76.8％，其中先天性梅毒為36.0％，早產(chǎn)為 23.2％，低出生體重兒為23.4％，死胎為26.4％，流產(chǎn)為14.9％，新生兒死亡為16.2％。在妊娠晚期（妊娠28周以后）開始治療的梅毒孕婦母親中，發(fā)生不良妊娠結(jié)局者占64.4％，其中先天 性梅毒為40.6％，早產(chǎn)為17.6％，低出生體重兒為12.4％，死胎為21.3％。在抗體高滴度陽性（≥1∶8）梅毒孕婦母親中，42.8％發(fā)生不良妊娠結(jié)局，其中先天性梅毒為25.8％、早產(chǎn)為15.1 ％、低出生體重兒為9.4％、死胎為14.6％、新生兒死亡為16.0％。在非梅毒孕婦中，不良妊娠結(jié)局發(fā)生率為13.7％，其中早產(chǎn)為7.2％、低出生體重兒為4.5％、死胎為3.7％、流產(chǎn)為2.3％、 新生兒死亡為2.0％； 總體上，妊娠合并梅毒者不良妊娠結(jié)局發(fā)生率顯著高于普通孕婦[8]。2002年至2011年，深圳市對2 077 362例孕婦篩查了梅毒，篩查率從2002年的89.8％增至2011年的 97.4％；對其中7 668例感染梅毒的孕婦進行了治療。結(jié)果發(fā)生妊娠不良結(jié)局（包括自然流產(chǎn)、早產(chǎn)和死胎）的比例從2003年的27.3％降到2011年的8.2％；先天性梅毒發(fā)生率從2002年的 115/10萬（活產(chǎn)）下降到2011年的10/10萬（活產(chǎn)）[9]。Gomez等[10]分析了3 258篇文獻中符合標準的6篇病例對照研究， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)治療的梅毒孕婦的死胎率較非梅毒孕婦高21％，新 生兒死亡率高9.3％，早產(chǎn)或低出生體重兒的發(fā)生率高5.8％；這些孕婦分娩的嬰兒中，15％存在先天性梅毒。亦有研究證明，對妊娠合并梅毒的規(guī)范篩查和治療可阻斷99.1％的母嬰傳播。
二、篩查和診斷對所有孕婦在妊娠后首次產(chǎn)前檢查時進行梅毒血清學篩查，最好在妊娠3個月內(nèi)進行首次檢查。對梅毒高發(fā)地區(qū)的孕婦或梅毒高危孕婦，在妊娠末3個月及臨產(chǎn)前需再次 篩查。
一期梅毒可直接從病灶皮膚黏膜損害處取滲出物，暗視野顯微鏡下見到梅毒螺旋體即可確診。各期梅毒均可通過血清學和腦脊液檢查診斷。妊娠合并梅毒以潛伏梅毒多見，強調(diào)根據(jù)血 清學篩查發(fā)現(xiàn)梅毒。非螺旋體試驗包括快速血漿反應素環(huán)狀卡片試驗（rapid plasma reagin circle card test，RPR）和性病研究實驗室試驗（venereal disease research laboratory test，VDRL），螺旋體試驗包括螺旋體明膠凝集試驗（treponema pallidum particle assay，TPPA）和熒光螺旋體抗體吸附試驗（fluorescent treponemal antibody absorption test， FTA-ABS）。非螺旋體試驗或螺旋體試驗可相互確證。定量非螺旋體試驗還可用于療效判斷。當患者存在自身免疫性疾病、近期患發(fā)熱性疾病、妊娠或藥癮時，非螺旋體試驗可出現(xiàn)假陽性反應 ，需行螺旋體試驗進一步確診。螺旋體試驗檢測抗梅毒螺旋體IgG，無論是否經(jīng)過治療，多數(shù)患者的螺旋體試驗終生陽性。螺旋體試驗抗體滴度不能評估治療反應。非螺旋體試驗抗體滴度通常 在治療后下降，或隨時間推移轉(zhuǎn)陰，但某些患者的非螺旋體試驗可顯示其抗體很長時間持續(xù)陽性，稱為"血清固定"。
一項為期17年的隊列研究，對58 569例產(chǎn)婦的妊娠結(jié)局進行分析，共發(fā)現(xiàn)妊娠合并梅毒113例（0.19％）；在其中17例妊娠晚期非螺旋體試驗轉(zhuǎn)為陽性的患者中，10例在妊娠晚期未進 行篩查，而在分娩過程中檢測呈陽性。全部新生兒血清學篩查呈陰性。對此10例新生兒應用青霉素經(jīng)驗性治療。按2011年醫(yī)院收費標準計算，評估和治療新生兒梅毒的花費為11 079美元。在 17年研究期間，對妊娠28~32周的所有孕婦常規(guī)應用VDRL篩查梅毒的費用為1 991 346美元。該研究根據(jù)成本-效益分析認為，在妊娠晚期常規(guī)再次篩查梅毒缺乏意義。目前僅推薦對梅毒高發(fā)地 區(qū)的孕婦或梅毒高危孕婦，在妊娠28~32周及臨產(chǎn)前再次篩查。
在235例胎兒梅毒中，73例（31.1％）在首次超聲檢查中發(fā)現(xiàn)胎兒梅毒征象，包括肝臟腫大、胎盤增大、羊水過多、腹水和大腦中動脈超聲多普勒評估異常；治療后，通常大腦中動脈 超聲異常、腹水和羊水過多首先減輕、減少或恢復正常，然后是胎盤增大，最后是肝臟腫大[15]。在173例隨訪到分娩結(jié)局的嬰兒中，32例（18.5％）診斷為先天性梅毒。先天性梅毒在產(chǎn)前超 聲異常者中較超聲正常者更常見（分別為39％和12％）。治療前超聲檢查未見異常和發(fā)現(xiàn)異常的胎兒，出生后檢查所見相似。在先天性梅毒患兒中，不論產(chǎn)前超聲診斷結(jié)果如何，肝臟腫大最 常見。
三、治療
1、治療原則：
應及早進行規(guī)范治療。規(guī)范治療的目的一方面是治療孕婦，另一方面是為了預防或減少嬰兒患先天性梅毒。妊娠早期治療有可能避免胎兒感染，在妊娠中晚期治療可使受感染胎兒在分 娩前治愈。如孕婦梅毒血清學試驗陽性，又不能排除梅毒時，盡管其曾接受抗梅毒治療，但為保護胎兒，應再次行抗梅毒治療。梅毒患者妊娠時，如已經(jīng)接受正規(guī)治療和隨訪，則無需再行治 療。如果對前次治療和隨訪有疑問，或此次檢查發(fā)現(xiàn)有梅毒活動征象，應再接受1個療程的治療。
2012年共識沒有沿用國內(nèi)以往推薦的"發(fā)現(xiàn)梅毒即開始1個療程正規(guī)抗梅毒治療，妊娠晚期再予1個療程抗梅毒治療"的觀點，主要基于以下考慮：
（1）原推薦沒有明確的研究支持；（2）原推薦存在濫用抗生素問題，不符合抗生素應用原則；（3）在《中華婦產(chǎn)科學》（第2版）的"梅毒治療"中已不采用這一建議，也有學者對常 規(guī)在妊娠晚期抗梅毒治療提出質(zhì)疑；（4）為最大限度預防先天性梅毒，在共識中強調(diào)治療后嚴格隨訪，對有重復治療指征者再次治療。
共識中列舉了重復治療的指征，指出"治療后3個月，如非螺旋體抗體滴度上升，或未下降2個稀釋度，應予重復治療"。但對低非螺旋體抗體滴度者，如抗體滴度為1∶4及以下者，抗體 滴度通常不能達到"下降2個稀釋度"。對這部分患者，只要抗體滴度無上升，即無需重復治療。國內(nèi)專家一直以來遵循中國疾病預防控制中心性病控制中心有關妊娠梅毒治療的推薦。最近發(fā)表 的一些研究沒有強調(diào)妊娠晚期應常規(guī)重復抗梅毒治療。《中華婦產(chǎn)科學》（第3版）遵循國際通行規(guī)范，也沒有推薦妊娠晚期常規(guī)重復抗梅毒治療。現(xiàn)有證據(jù)表明，增加青霉素劑量不能增強療 效。有必要研究妊娠晚期常規(guī)重復抗梅毒治療與不常規(guī)重復治療在預防先天性梅毒方面的效果差異。
2、治療方案：
Clement等綜述了梅毒治療的進展，顯示目前治療梅毒仍首選注射青霉素。妊娠合并梅毒的治療與非妊娠期梅毒治療相似。一期梅毒、二期梅毒和病程不到1年的潛伏梅毒，應用芐星青 霉素240萬U肌內(nèi)注射，1次/周，連用2周；或普魯卡因青霉素80萬U肌內(nèi)注射，1次/d，連用10~14 d。病程超過1年或病程不清楚的潛伏梅毒、梅毒瘤樹膠腫及心血管梅毒，用芐星青霉素240萬U 肌內(nèi)注射，1次/周，連用3周（共720萬U）；或普魯卡因青霉素80萬U肌內(nèi)注射，1次/d，連用10~14 d。治療神經(jīng)梅毒應用水劑青霉素300萬~400萬U，靜脈滴注，1次/4 h，連用10~14 d；之后 繼續(xù)應用芐星青霉素240萬U肌內(nèi)注射，1次/周，連用3周（共720萬U）或普魯卡因青霉素240萬U肌內(nèi)注射，1次/d，加丙磺舒500 mg口服，4次/d，兩藥合用，連用10~14 d。
3、特殊問題：
對青霉素過敏者，首先應探究其過敏史的可靠性，必要時重新做青霉素皮膚過敏試驗。對青霉素過敏者，首選口服或靜脈滴注青霉素脫敏后再用青霉素治療。從2 765項回顧性研究中 選出13項符合標準的研究資料，共包括3 466 780例患者，分析發(fā)現(xiàn)，在其中2 028 982例應用芐星青霉素治療的患者中，56例（0.002％）出現(xiàn)過敏反應，4例患者死亡，均死于嚴重過敏反應 。3 465 322例非孕婦患者中，發(fā)生不良反應者6 377例（0.169％），在1 244例應用芐星青霉素的孕婦中，沒有出現(xiàn)嚴重不良反應。
脫敏無效時，可選用頭孢菌素類抗生素或紅霉素治療，如頭孢曲松500 mg肌內(nèi)注射，1次/d，共10 d，或紅霉素500 mg，4次/d口服，連續(xù)14 d。應注意頭孢曲松可能和青霉素交叉過敏 ，有嚴重青霉素過敏史者不應選用頭孢曲松，或應先進行青霉素脫敏。尚缺乏頭孢菌素類抗生素經(jīng)胎盤到胎兒的藥代動力學資料及其預防先天性梅毒效果的文獻。分娩后選擇強力霉素治療。
吉-海反應（Jarisch-Herxheimer reaction）是抗梅毒治療中，梅毒螺旋體被殺死后釋放出大量異種蛋白和內(nèi)毒素，導致機體產(chǎn)生的強烈變態(tài)反應，表現(xiàn)為發(fā)熱、子宮收縮、胎動減少 、胎心監(jiān)護暫時性晚期胎心率減速等。孕婦與胎兒梅毒感染嚴重者治療后吉-海反應、早產(chǎn)、死胎或死產(chǎn)發(fā)生率高。對妊娠晚期非螺旋體試驗抗體高滴度（如RPR≥1∶32）患者治療前口服強的 松5 mg，4次/d，共4 d，可減輕吉-海反應；妊娠超過20周的早期梅毒患者，如有條件，應住院治療觀察。
孕婦禁用四環(huán)素和強力霉素，且需要告知應用紅霉素治療不能預防先天性梅毒。許多孕婦治療失敗與再感染有關，性伴侶必須同時檢查和治療。所有妊娠合并梅毒的孕婦在治療前應同 時檢查人類免疫缺陷病毒感染情況及其他性傳播疾病。
4、產(chǎn)科處理：
妊娠合并梅毒屬高危妊娠，在妊娠期24~26周的超聲檢查時應注意胎兒先天性梅毒征象，包括胎兒肝脾腫大、胃腸道梗阻、腹水、胎兒水腫、胎兒生長受限及胎盤增大變厚等，超聲檢 查發(fā)現(xiàn)胎兒明顯受累常常提示預后不良，未發(fā)現(xiàn)胎兒異常者無需終止妊娠。分娩方式根據(jù)產(chǎn)科指征確定。在分娩前已接受規(guī)范抗梅毒治療并對治療反應良好者，排除胎兒感染后，可以進行母 乳喂養(yǎng)。
四、新生兒根據(jù)妊娠合并梅毒孕婦分娩前是否診斷或有效治療，新生兒可能出現(xiàn)4種情況，即確診感染、可能感染、感染機會低和幾乎不可能感染。對確診感染和可能感染的新生兒按 先天性梅毒治療，對感染機會低和幾乎不可能感染的新生兒可選擇隨訪，或按體重單次注射芐星青霉素5萬U/kg。目前存在先天性梅毒的過度診斷，并由此引起過度治療，不但造成資源浪費， 還對產(chǎn)婦及其家庭造成巨大壓力。我國學者隨訪了42例報告的先天性梅毒嬰兒12個月，最后證明這些嬰兒均未患先天性梅毒。Bradley等對328例嬰兒進行了觀察，其中87例因母親診斷為梅毒 、另外241例因嬰兒血液檢測懷疑梅毒。最終2組分別僅13％和19％的嬰兒確診為先天性梅毒，完成確診的平均時間為101 d。共識根據(jù)妊娠期診斷、治療及治療的反應和新生兒檢測結(jié)果，對妊 娠合并梅毒孕婦的新生兒的處理作做了推薦，對不能確定為先天性梅毒的新生兒強調(diào)隨訪，必要時予芐星青霉素5萬U/kg，單劑（最大劑量240萬U）肌內(nèi)注射治療。醫(yī)務人員需要不斷更新知識 ，避免對妊娠合并梅毒孕婦所分娩新生兒過度診斷和過度治療。
五、隨訪對166例患者進行研究，其中93例為早期梅毒，治療時平均胎齡為（29.1±5）周。所有病例治療后非螺旋體試驗抗體滴度下降，63例患者至分娩時的抗體滴度降低4個稀釋度 。分娩時抗體滴度下降未達到4個稀釋度者，主要見于年齡較大、妊娠晚期開始治療、晚期梅毒或潛伏期不清的梅毒以及從治療到分娩間隔短的患者，治療后抗體滴度未獲得理想下降，并非一 定代表治療失敗。妊娠合并梅毒治療后，在分娩前應每個月檢測非螺旋體抗體；抗體高滴度患者，治療后3個月如抗體滴度上升或下降未達到2個稀釋度，應予重復治療。低抗體滴度（如VDRL ≤1∶2或RPR≤1∶4）患者治療后，抗體滴度下降常不明顯，只要治療后抗體滴度無上升，通常無需再次治療，分娩后按非孕婦梅毒隨訪。對所有妊娠合并梅毒孕婦所分娩的新生兒應進行隨訪 。
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